Περί το 400 π.Χ., οι Κέλτες Ινσούμπροι εγκαταστάθηκαν στην περιοχή του Μιλάνου.[1] Το 222 π.Χ., οι Ρωμαίοι κατέλαβαν τον οικισμό, ο οποίος ονομάστηκε Μεδιόλανα (Mediolanum). Μετά από αρκετούς αιώνες ρωμαϊκής κυριαρχίας, το Μιλάνο ανακηρύχθηκε πρωτεύουσα της δυτικής ρωμαϊκής αυτοκρατορίας από τον αυτοκράτορα Διοκλητιανό το 228 μ.Χ. Ο Διοκλητιανός επέλεξε να μείνει στην ανατολική ρωμαϊκή αυτοκρατορία (με πρωτεύουσα τη Νικομήδεια), ενώ ο Μαξιμιανός εξουσίαζε στη δυτική. Ο Μαξιμιανός κατασκεύασε αμέσως μνημειώδεις κατασκευές, όπως ένα μεγάλο ιππόδρομο με διαστάσεις 470 επί 85 μέτρα, τα Λουτρά του Ηρακλή, ένα μεγάλο σύμπλεγμα παλατιών και αρκετά άλλα κτίρια. Στα Μεδιόλανα υπογράφτηκε το 313 μ.Χ. το διάταγμα των Μεδιολάνων, από τον Μεγάλο Κωνσταντίνο και τον Λικίνιο, για την ανεξιθρησκεία και την ελευθερία της Εκκλησίας.

Τον 11ο αιώνα το Μιλάνο συγκλονίστηκε από τους αγώνες ανάμεσα στους ευγενείς, ιππότες, αστούς και τη λαϊκή κίνηση των Πατάρων. Η πόλη, ως πρωτεύουσα του δουκάτου του Μιλάνου, γνώρισε μεγάλη καλλιτεχνική κίνηση ιδιαίτερα την εποχή κυριαρχίας σε αυτή της οικογένειας των Σφόρτσα. Στο Μιλάνο έζησε για ένα διάστημα ο μεγάλος ζωγράφος και πανεπιστήμονας της Αναγέννησης, ο Λεονάρντο Ντα Βίντσι, ως προσκεκλημένος του μεγάλου του προστάτη ηγεμόνα του Μιλάνου Λουδοβίκου Σφόρτσα. Ο καλλιτέχνης εγκατέλειψε την πόλη μετά την κατάληψή της από τα Γαλλικά στρατεύματα και την αιχμαλωσία του Λουδοβίκου Σφόρτσα το 1500. Τον 14ο αι. η πόλη έγινε μεγάλη αγορά όπλων στην Ευρώπη και διεθνές τραπεζικό κέντρο. Οι συνεχείς πόλεμοι στα επόμενα χρόνια την εξάντλησαν, όμως με την εμφάνιση της βιομηχανίας του βαμβακιού η πόλη έζησε νέα οικονομική άνθηση. Με τη δημιουργία του βασιλείου της Ιταλίας το Μιλάνο έγινε οικονομική πρωτεύουσα.